六大前后是中国共产党历史上最复杂、最艰难的一个时期。作为共产国际的一个支部，中国共产党领导的中国革命与共产国际有着密不可分的联系。周恩来是当时党的核心领导人之一，在此期间几乎有关中国革命的所有重大问题上，都与共产国际及其代表有过较为密切的接触。他坚决贯彻执行共产国际的决议和指示，但注重实际，独立思考，勇于探索，为开辟具有中国特色的革命道路作出了巨大贡献。
临危受命，领导南昌起义
1927年四一二事变后，面对国民党的屠杀政策，是跪地求饶，引颈就戮，还是挺起身来实行武装反抗，这是当时党内争论的焦点。周恩来是主张武装暴动的中共领导人之一。1927年6月17日和20日，周恩来两次在中央常委会上提出湖南暴动计划的报告，并已派大批军事同志前去湖南；但共产国际代表罗易对暴动计划改了又改，所需款项也迟迟不发，最后认为暴动不可能，使得暴动未能付诸实践。为此，负责军事的周恩来与罗易大闹一场。之前的5月下半月，共产国际执委会第八次全会通过《关于中国问题的决议》，不指名地批评了陈独秀，并要求中共公开宣布退出国民政府；开展土地革命、武装工农，“纠正党的领导所犯的根本性错误”，明确提出改组中央领导。陈独秀和共产国际代表却主张妥协退却，抵制、扣押共产国际指示武装反击的训令。6月下旬以后，武汉政府的分裂已不可避免。
7月12日，根据共产国际执行委员会的指示，中共中央进行改组，由张国焘、李维汉、周恩来、李立三、张太雷组成中央临时常务委员会。陈独秀从此离开中共中央最高领导岗位。经过改组，主张武装反抗国民党屠杀政策的力量在中央取得了领导地位。7月16日至18日，中共中央在武汉开会，决定土地革命和民众武装暴动的新政策，决定由周恩来领导发动南昌起义。周恩来连夜回军委召开会议，他说国际指示，我们党要组织一支5万人的军队，要用革命的武装反对反革命的武装；并指定聂荣臻、贺昌、颜昌颐组成前敌军委，聂荣臻为书记。7月23日，共产国际代表罗明纳兹到达汉口，接替鲍罗廷、罗易、维经斯基的工作。24日，罗明纳兹、加伦、张国焘、周恩来在武汉举行会议。周恩来在会上要求中央从速决定南昌暴动的名义、政纲和策略，并要求共产国际经由汕头迅速予以军火和物资接济。同时，根据加伦的提议，会议规定起义后部队的行动方向：立即南下，占领广东，取得海口，以取得国际援助，再举行第二次北伐。7月25日，“最高领导机关”（联共中央）致电罗明纳兹、加伦：“如果有成功的把握，我们认为你们的计划是可行的”。随后，联共中央决定立即给罗、加寄去30万美元。这说明南昌起义得到共产国际的批准。正当起义准备工作紧锣密鼓进行时，7月29日，张国焘以中共中央代表身份到九江，给中共前委连发两份急电，说起义宜慎重，无论如何等他到南昌后再决定。30日，张国焘到南昌后，立即召开前委紧急会议。会上，张国焘提出起义如有成功把握，可以举行，否则不可动，应征得张发奎的同意，否则不可动，并称这是共产国际代表的意见。周恩来和前委其他成员一致反对这一主张，坚决表示：起义断不能迁延，更不可停止，应当是我党站在领导地位。因张国焘是中共中央代表，不能以多数决定。激烈争论数小时，平时性格温和的周恩来这时再也忍不住了，最后愤然以辞职抗争，说：“国际代表及中央给我的任务是叫我来主持这个行动，现在给你的命令又如此，我不能负责了，我要即刻回汉口向中央报告。”说话时，周恩来还气得拍了桌子。31日早晨，再次开会，又辩论了几个小时，最后张国焘屈服了。8月1日凌晨，周恩来领导的起义部队打响了武装反抗国民党的第一枪，为全党树起一面新的革命旗帜。
纠正第一次“左”倾盲动错误和主持召开党的六大
1927年11月上旬，周恩来带着尚未康复的病体辗转从香港来到上海，参加中共中央临时政治局扩大会议。会议在罗明纳兹指导下进行，他错误地认为中国革命的形势仍在“不断高涨”，“现时全中国的状况是直接革命的形势”，错误地规定了全国武装暴动的总策略，命令少数党员和少数群众在全国组织毫无胜利希望的地方起义，特别要求“使暴动的城市能成为自发的农民暴动中心及指导者”。根据罗明纳兹的提议，会议通过了《政治纪律决议案》，在组织上实行惩办主义，给了周恩来为书记的前委全体成员以“警告”处分。这次会议使“左”倾盲动主义在中央取得了统治地位。这时，周恩来虽然受到处分，但他的才干已得到人们的公认，经共产国际建议被选为临时政治局常委、中央组织局主任。
此时的周恩来对中国革命的认识处于矛盾和困惑之中：一方面，他受斯大林和罗明纳兹“革命高潮论”的影响，认为革命形势不是低落，而是高涨，毫不怀疑地支持城乡暴动。他说：“我认为目前中国工农很需要革命的情形看，革命的潮流并未低落，是高涨的。”他亲自参与起草的《广东工作计划决议案》被临时中央政治局常委会通过后，成为广州起义的指导性文件。广州起义遭到敌人残酷镇压后，周恩来在临时中央政治局会上提出：要加紧湖南、湖北和江西的斗争，扩大暴动局面；海陆丰应向北发展，琼州的工作要深入，造成并扩大割据局面。可以看出，他当时是赞成城市中心论的。关于这一点，他在1960年7月讲到共产国际和中国共产党的关系时曾直言不讳地说：“我自己当时是城市观点，没有从上海起义和南昌起义中取得经验，上山搞农村斗争。”另一方面，由于他历来注重实际和处事谨慎，所以很快就感到各地盛行的军事冒险行动是危险的无法取得胜利的，只能给革命力量带来更大的损失，便尽自己所能对其进行纠正。
1928年1月至2月，他代表中央起草了一系列给各省省委的指示信，这些指示信集中反映出他当时极力纠正盲动错误的种种努力，其主要观点是：暴动必须有成熟的条件，尤其是工人和农民的发动；暴动中的“烧杀政策”是错误的；城市暴动必须有农村暴动的配合才能成功，等等。经周恩来努力，及时避免了一些更大的牺牲。自然，周恩来当时在这方面的认识也还很有限，主要是从战术上而不是从战略上提出问题的。他对革命潮流高涨这一估计并没有怀疑，对把主要注意力放在暴动问题上也没有反对。区别只是主张发动暴动必须考虑到主客观条件是否具备，必须做好周密的装备，不能不顾一切地蛮干，这自然是远远不够的，远不能从根本上纠正“左”倾盲动主义错误。
4月，中共中央政治局召开会议讨论2月共产国际第九次扩大会议上通过的关于中国问题的决议，主要根据周恩来的意见，作出了关于接受国产国际决议的44号通告，纠正了“左”倾盲动错误。会上，他依据自己对中国革命情况的了解，作了长篇发言，他肯定共产国际对中国革命的性质和革命的形势的正确分析，但不同意共产国际在农村游击战争与土地革命问题上对中共的批评。国际决议案认为，“中国革命发展是不平衡的”，强调要以城市为中心，乡村只能配合城市的发展，不能跑在城市的前面，即要乡村去等待城市。而周恩来认为：目前乡村的确走在了城市的前面。因为中国的国情与俄国不同，“农民占了一个重要因素”，所以这种不平衡是必然的。他不同意让乡村去等待城市。他说：“国际仿佛以为乡村与城市要配合好一点”，“过去城市工作的确不好，但在中国的形势下很适宜的配合是很困难的。”他提出：我的这种与国际主张不同的意见，可以拿到六大上去讨论，以便作出适合中国国情的结论。
1928年6月18日至7月11日，中国共产党第六次代表大会在莫斯科召开，总结大革命失败的经验教训，特别是八七会议以来的党的工作，并制定了党在新时期的路线、方针和政策。在此之前的6月9日，中共“六大”主要负责人之一周恩来、瞿秋白和向忠发、李立三、邓中夏、苏兆征等中国共产党的领导人，到达莫斯科，受到斯大林的接见。斯大林同瞿秋白、向忠发、周恩来、李立三等谈话，分析论述中国革命的形势和任务等问题。他指出：目前，我们不能说中国革命已处于高潮。革命高潮是将来的事，而不是眼前的事。这个问题引起了辩论。李立三说：现在还是高潮，因为各地还存在工人、农民的斗争。斯大林回答说：在低潮时会有几个浪花。周恩来认为斯大林的看法是正确的。14、15日，布哈林以共产国际代表身份，召集了一次瞿秋白、周恩来、苏兆征、蔡和森、李立三、项英等21人参加的政治谈话会，实际上是六大一次小范围的预备会议。六大会议期间，中共领导人与联共（布）和共产国际领导人空前密切接触，加深了相互了解，对斯大林、布哈林更为尊敬、信服。
周恩来负责统筹六大的全过程的工作，正如他自己所说：“我参加了六大的工作，是当时的主要负责人之一。”他担任主席团成员和大会秘书长，是大会的主持人之一，主持会议的全部日常工作，并担任了代表资格、政治、组织、土地问题、苏维埃、军事、青年、财政8个审查委员会委员，还担任组织委员会和军事委员会的召集人并作组织问题报告和军事问题报告。随后，他又参加新成立的湖南问题、湖北问题、南昌暴动、广州暴动4个专题委员会。周恩来担负的工作异常繁重，但他精力充沛，工作有条不紊，行动敏捷，处事果断，给人们留下了深刻的印象，受到了共产国际和联共（布）领导人的赏识和信任，组织大会开得比较成功。
7月9日，大会通过了修改的《中国共产党党章》和各项决议案，选出了中央委员会23人，候补中央委员13人，组成新的中央委员会。周恩来当选为中央委员。19日，在莫斯科举行的中共六届一中全会上，周恩来被选为中央政治局委员。20日，在中央政治局第一次会议上，向忠发、周恩来、苏兆征、蔡和森、项英5人当选为政治局常委。周恩来负责党的组织工作和军事工作，兼中央政治局常委的秘书长和中央组织部长。
共产国际强调“工人成分”而被捧上台的中共中央政治局主席兼中央常委会主席向忠发，因思想水平和领导水平有限，在工作中无法起主要决策作用。周恩来实际上成为中共中央的主要负责人。他理所当然地担当起贯彻执行中共六大精神和在实践中加深认识与继续探索会议确定的革命道路、路线和方针政策的重大理论与实践问题的重任。从1928年11月回国到1930年春重去莫斯科，在一年半的时间内，他进行了大量卓有成效的工作。主要是：第一，整顿几乎被打散的党组织，恢复并发展党在国民党统治区域内的秘密工作；第二，指导各地区的武装斗争，努力扩大红军和农村革命根据地，并把这个工作放在越来越重要的地位上；第三，领导在严重白色恐怖下的保卫工作，保证中共中央的安全；第四，进行反对右倾取消主义的斗争。应该说，这个时期，中共中央的工作路线基本上是对的，在中国革命的历史进程中起着从严重挫败走向复兴的关键作用。
莫斯科直谏斯大林
随着革命运动逐步走向复兴，特别是国民党各派军阀的内战爆发后，工农红军的力量有了显著的发展，党内的“左”的急性病又重新抬起头来。“左”倾思想的抬头，同共产国际的指导直接有关。
1929年，共产国际接连给中国共产党发来四封指示信，本来，中国共产党面对的主要问题应该是继续反“左”，而共产国际受到联共（布）党内反布哈林斗争的影响，却是着重反右，所指出的各项政策都偏“左”。其中影响最大的是最后一封，它对中国国内形势的估计同六大时相比显然有了很大变化，作出了一个关系重大的论断：“中国进到了深刻的全国危机底时期。”从这种判断出发，他们提出：“现在已经可以开始，而且应当开始准备群众去用革命方法推翻地主资产阶级联盟政权，去建立苏维埃形式的工农专政。”
共产国际的这些指示，给中国共产党以重大影响，同时也给周恩来很大影响。1929年3月26日，中央政治局会议讨论共产国际2月来信要求反右倾时，周恩来发言说，国际训令的精神是正确的，指出目前在政治上、组织上表现右倾的危险。会议决定接受国际训令，由周恩来起草决议案。5月30日，中共江苏省委在上海南京路举行纪念“五卅”运动4周年的示威游行，周恩来、李维汉亲临现场观察并指挥。这种做法不适当地暴露自己的力量，显然是“左”的冒险行为。在1930年2月17日的政治局会议上，周恩来对革命形势也作了过高估计，他在发言中说：目前党的任务，是在军阀战争继续、群众斗争日益发展的形势下，要以主观力量造成直接革命的形势，夺取政权。他还说：组织政治罢工，组织地方暴动，组织兵变，集中红军攻坚，“这四大口号是我们目前的中心策略”。这些口号显然是不正确的。2月26日发布了由周恩来起草的《中国通告第七十号》，《通告》基调是向“左”的倾向发展。
周恩来虽然在共产国际影响下，对形势也作了过高的估计，但在采取实际行动时总是比较冷静，不赞成不顾一切的蛮干。在纪念“五卅”运动4周年的示威游行后的政治局会议上，周恩来说：指明斗争前途的开展是走向革命的高潮，但斗争是一步步的开展，一步步走向革命的高潮，而不能怀过高的幻想。10月3日，他为中共中央起草给江苏省委的指示信中说：“革命斗争走向高潮的条件之下，举行公开的向敌人示威的路线是非常正确的，但是必须首先注意到群众的情绪与决心，决不可单凭主观来决定示威。”“如随随便便的单凭着主观来决定示威日子，以致不能有好的准备，不能有充分的发动，则结果真将成为玩弄示威”，“这一点要求你们特别注意”。
1929年3月，共产国际执委会远东局在上海设立。远东局在上海设立不久，就与中央发生了意见分歧，产生分歧的具体问题有少量在双方的会谈和协商中得到了解决，但是多数分歧不仅未能化解，而且越来越尖锐，直至诉诸到共产国际执委会。双方没法达成共识的最大分歧，最初来源于远东局1929年10月《关于共产国际执委会第十次全会决议的决议》。该决议认为，中共在对待富农、广西军阀俞作柏、建立红色工会等问题上存在右的倾向，对陈独秀的处理也有方法不对的地方。中央政治局看到这份决议后十分不满，12月6日召开会议对其进行讨论。会议一致要求远东局修改决议。为了解决争论，12月10日、13日、17日，远东局成员与中央政治局的李立三、周恩来、向忠发举行3次联席会议，讨论分歧问题，但是会上双方争执不下，诉诸国际执委会。
1930年3月初，周恩来奉中央指派去莫斯科向共产国际汇报工作和解决中共中央与远东局之间的矛盾。周恩来离开国内后，李立三在中央起着主要的决策作用。
4月27日，周恩来途径德国时，应德共机关报《红旗报》的约请，撰写了《写在中国苏维埃第一次代表大会召开之前》的文章。文章在介绍了中国苏维埃运动和红军发展的状况后，十分明确地提出：中国革命正在走向高潮，“农民游击战争和土地革命是今日中国革命的主要特征”。
5月，周恩来到莫斯科。在莫斯科期间，他代表中共中央向共产国际报告工作，参加讨论中国革命问题，解决中共中央同共产国际远东局的争论，并处理中共代表团因解决中山大学派别斗争问题而与共产国际发生的分歧，以及留学生等其他事务工作。他利用一切机会继续阐明他对中国革命特点新认识的基本观点。5月前后，共产国际执委会决定起草一份关于中国问题的决议。5月25 日，在联共( 布) 驻共产国际代表团讨论的初稿中放在第一位的是发展罢工运动的任务，发展“农民游击运动”的任务列入党的任务的第四位，而对红军则根本没有提及。此时，周恩来正在莫斯科，他认为“先有农村红军，后有城市政权，这是中国革命的特征，这是中国经济基础的产物”。7月5日，他应邀在联共（布）第十六次代表大会上作题为《中国革命新高潮与中国共产党》的报告，在讲到中国革命的特点时又一次指出：“在游击战争与土地革命的发展中，半殖民地的中国革命便有他特殊的产物———这便是中国工农革命的红军”；“提出党内既要反右倾，也要反对左倾的盲动情绪和闭门主义”。7月16日，他向国际政治委员会作报告，明确指出目前中国“还没有形成全国直接革命的形势”。7月21日，周恩来会见斯大林时，着重介绍了中国革命特别是红军的蓬勃发展情况。斯大林认真听取了周恩来的介绍后，接受了一年多来中国红军有重大发展的事实，建议应把红军放在中国革命问题的第一位。共产国际执委会经反复讨论，几易其稿，于7月23 日作出《关于中国问题的决议》，肯定“中国革命运动的新高涨”，指出：“暂时还不具备全国范围的客观革命形势，工人运动和农民运动还未汇成一股巨流，即使工人运动和农民运动加在一起，也不足以保证有必要的力量去打击帝国主义和国民党政权。”决议对“党的最主要的任务”规定了16项任务。前7项均是讲苏区和红军的，把城市职工运动等放在第8项以后，表明共产国际和斯大林确实前所未有地看重扩大苏区和发展红军。决议强调：“只有在最可靠的地区建立起真正的红军，而且这个红军绝对服从党的领导并能成为政府的支柱时，工农苏维埃政府才能具备他应有的力量和意义。”“在目前中国的特殊条件下，建立富有战斗力的、政治上坚定的红军，乃是一项头等的任务。”决议案还承认了中国革命与俄国革命“将要有很大的不同”。《决议案》的观点基本是正确的，显然采纳了周恩来的正确观点。8月8日，共产国际致电中共中央再次强调“建立一支坚强的、组织严密的、政治上坚定的、有充分供应保障的红军，是中共工作中目前的中心环节，正确而有力地完成这项任务能保证群众性的革命运动取得进一步的发展。”提出“为此必须选择和开辟能保证组建和加强这种军队的根据地。……目前显然赣南、闽西、粤东北地区首先能够成为这样的根据地”。共产国际这一认识，正是吸取了周恩来的报告和毛泽东首先争取江西的主张，也恰好否定了李立三组织全国总暴动的错误计划。周恩来坚持发展红军和建立农村革命根据地并没有明确否认共产国际的“城市中心”论，也不能否认，只能在实际工作中坚持实行着“乡村中心”的路线。
自周恩来离沪赴苏以后，在国内的李立三的“左”倾思想急剧发展，使中共中央在指导各地工作中发生愈来愈大的偏差。于是，8月上旬，共产国际决定要周恩来、瞿秋白回国，贯彻国际7月决议，纠正李立三的错误。
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